Bij het vermoeden van respiratoire difterie dient de patiënt in een ziekenhuis opgenomen en geïsoleerd verpleegd te worden (druppelisolatie). Er volgt afname van serum (controle vaccinatiestatus) en van kweken uit de neus en keel. Na afname van serum bij verdenking op difterie dient de behandelaar zo snel mogelijk te starten met toediening van antitoxine (DAT, difterie-antitoxine). Dosering is afhankelijk van lokalisatie en uitbreiding van de difterie, alsook van de duur van de ziekte (zie LCI protocol). Bij een hoge verdenking van difterie dient te worden begonnen met antibiotische therapie. 

Definitie milde ziekte = bijv. kleine cutane lesies zonder aanwijzingen voor systemische toxiciteit.

Ontslag uit het ziekenhuis vindt plaats na minimaal twee negatieve controlekweken. De eerste kweek wordt afgenomen 48 uur na het staken van de antibiotische therapie; met een interval van minstens 24 uur volgt de tweede kweek. Niet-geïmmuniseerde patiënten moeten na volledig herstel actief geïmmuniseerd worden met toxoïd. Ten minste 2 weken na beëindiging van de antibioticabehandeling dient een derde, laatste, controlekweek te worden afgenomen, aangezien in een studie is gebleken dat bij 21% van de dragers 2 weken na behandeling opnieuw C. diphtheriae werd gekweekt. Bij huiddifterie is een nasofarnyxkweek geïndiceerd om dragerschap in de keel uit te sluiten. De patiënt dient in druppelisolatie te verblijven totdat keeldragerschap is uitgesloten óf tot 48 uur na start van de antimicrobiële therapie. In geval van cutane difterie zonder keeldragerschap kan de patiënt thuis met antibiotica worden behandeld in contactisolatie. Het is niet noodzakelijk om met antitoxine te behandelen, tenzij de patiënt andere klinische verschijnselen, veroorzaakt door de toxine, vertoont.

Voor maatregelen naar aanleiding van een geval zie LCI protocol.

Difterie (inclusief huiddifterie) is een meldingsplichtige ziekte groep B1.